通过湿度控制实现GMP合规生产

2018/06/22 蒙特集团 浏览:49次

药品生产质量管理规范(GMP)要求,对于在药品的质量和安全性有直接影响的所有工艺、人员、环境或设备,必须在限制范围内操作。这些限定范围应当由生产团队直接控制,并且要有解决问题的对策。此外,对于药品质量和安全存在间接影响的生产或存储工艺中的任何其它部分,也必须经过可能的风险影响评估。

湿度貌似不是引发问题的明显原因,或者不可能导致生产不合规,但事实上,湿度的确会造成这些后果。很多过程受到相对湿度水平的影响,导致生产工艺效率降低,可预测性降低,更容易生产出不合格产品。

湿度控制不当造成的一些常见问题有:

  • 能耗增加
  • 美观度改变
  • 微生物滋生
  • 化学反应
  • 测试设备精度差
  • 回潮
  • 导电性改变
  • 对操作者造成影响
  • 建筑物和药品降级
  • 冷凝
  • 产品干燥问题
  • 腐蚀
  • 制冷装置效率降低
  • 生产力降低
  • 结冰

下图显示了相对湿度变化对于各种物料存储的影响。注意,存储不限于仓储,还适用于在某个固定场所长期静置存放的任何物料、物品或设备。所以要在制药厂的设备和存储环境下对此进行考虑。

相对湿度对静置存放物料的影响
图1 相对湿度对静置存放物料的影响。

要注意相对湿度(RH%)和温度之间的关系,温度变化也会影响相对湿度。比如,大幅降温会造成水蒸气凝结。或者说,如果表面温度低于周围空气的露点温度,低温的表面便会冷凝。

各个生产区的湿度

若从另一个角度来看,需考虑固体药剂生产相关区域的以下常见条件:

生产区

温度

湿度

称重、混合

20-22°C°

 

35-40% RH

压片

20℃

25-35% RH

包衣锅

 

12-95°C

10-70%

充填和包装

20℃

 

10-35%RH

存储

 

20-25°C

 

45% RH

依据上表,若指定工艺和周围区域保持在正确的相对湿度,那么正在生产的物料或者生产设备便不会存在湿度相关问题。

当然,特定工艺实际所需的相对湿度值取决于多种因素:

  • 使用的物料及其等温吸附线、吸湿性和水敏性。
  • 生产空间本身:体积、建筑保温隔热、气流控制、门、窗口或传递口数量、地理位置、气候等。
  • 标准操作程序和操作者行为:清洁周期、物料转移程序等。
  • 可能受到其它因素影响的GMP限制值。

因此,在所有生产区域,应始终认真考虑湿度问题,不仅要符合正在生产的物料要求,而且要考虑到由于超出预期的相对湿度引起的、可能发生且使生产中断的任何其它影响。

因此,药品生产商需要自查的问题有:

  • 我的设备中的相对湿度水平在所有环节超出GMP限制值了吗?
  • 如果超出了,持续了多长时间?恢复到限制值需要多长时间?
  • 与限制值的偏差会造成什么影响,我需要对此采取应对措施吗?
  • 恢复时间是固定的还是可变的?比如,采取有效的湿度控制,在干燥的冬季恢复较快,在潮湿时期恢复时间较长。

谨记上述几点,如果您的生产区正遭遇湿度相关生产或质量问题,请花时间自我发问。

  • 可能原料药(API)和制剂的产量没有达到预期水平,流量过快或过缓,这取决于水分对物料的影响。
  • 粉末或粗糙成粒样品的休止角不是预期值,如果添加少量水能够缩小粒料之间的间隙,那么水对于表面的静电吸引会改变休止角,另一个迹象是流动特性可能已经改变。
  • 称重一批原材料或成品时,可能导致水分含量变化而引起的重量变化吗?这点可以通过参考称重物料的等温吸附线来判定。
  • 是否有堵塞、结块或其它的料仓、料箱、管道和工艺设备障碍迹象吗?气动输送时间比预期长?是否有其他可能会造成堵塞的噪音和振动。 还要记住,气动输送系统的气压增加会影响系统中空气的露点,而且温度高于预期时,可能也会发生冷凝。
  • 使用透湿容器包装(塑料袋和半硬质低密度聚乙烯(LDPE)自立袋包装大容量注射液(LVP),以及低密度聚乙烯安瓶、药瓶和药水瓶)时,务必考虑较高湿度条件下成分的稳定性。
  • 水分可能会对化学品的稳定性(比如一些抗生素可能会发生水解作用)和物理稳定性(比如,溶解率可能改变)造成不良影响。含酯、酰胺、内酯或内酰胺等官能团的药品,可能容易发生水解降解,这是一种常见的药品降解现象。PLA和PLG聚酯等容易发生水解作用的很多聚合物,会在聚合物设备运转中同时发生的随机水解作用下降解。
  • 考虑散装物料和成品中水分的影响。

即使考虑到这些所有因素,也可能需要考虑采用更为激进的措施。或许您需要溯本求源并自我提问,“生产和存储工艺的相对湿度水平是如何在研发阶段确定的?”有时候,生产一种新药品的环境条件采用的是已经在制的类似现有药品的条件,且基于以下假设:

  1. 这些条件有效且已经过实践证明,两种药品之间不存在显著的不同点。
  2. 尤其是在现有生产区经过改造用于一种新药品生产的情况下,可用的暖通空调系统可以满足这些条件。

存储和仓储

要尽力使环境与理想温度和湿度条件一致,对环境控制并进行数据记录。然而,温度和湿度偏差很难避免,但是空调暖通自动控制和湿度控制系统将提高反馈和调节的效果,而且能根据历史和趋势数据,对这些重大偏差进行追踪。

虽然小偏差可能不会造成显著的影响,但是,需要考虑温度或湿度偏差对于存储的每种物品的影响。这是一项艰巨的任务,对于存放数百种甚至上千种不同存货的仓库来说,这是常见的。值得考虑的还有,将来可能会增加新物品,需要开展一定的评估。影响评估可能是一项庞大的任务。

使用自动数据记录,更容易确保将温度和湿度控制在规定范围(比如22°C和50% R.H.)内。

焓湿图和湿度控制

可以采用不同的方法控制湿度,更准确地说,是尝试控制湿度。

使用室外空气通风——新风气流的含湿量必须低于建筑内空气中的含湿量才有效,因此,此种方法受天气变化和季节性条件的限制非常大。

在大多数情况下,我们不应当使用未经处理的室外空气,因为它具有可变性。我们来看关于进入建筑或已存在于建筑中空气的其它处理方式。

加热——这能降低相对湿度,但不会改变绝对湿度,水蒸气的量不变,露点也未改变。如果您需要加热某个区域以达到舒适效果,这可能是一种合理的湿度控制策略,但是从能源方面讲,可能费用相对昂贵。

冷却——使用冷却盘管将空气的干球温度降到露点温度以下,再加热之后,能够降低相对湿度和绝对湿度。但是当温度低于10°C时,效率会显著降低。此外,冷却盘管上会不可避免地形成冷凝,如果盘管腐蚀,还会导致维护问题。最后,潮湿条件是细菌和霉菌滋生的温床,这在药品生产环境中严禁出现。

干燥转轮除湿——这能降低相对湿度和绝对湿度,还能降低露点,同时对温度不会过度敏感(操作范围在+40°C至-40°C)。与其它空气处理方法相比,可以使用较小的风量,以达到节能效果。这种湿度控制方式使用非常灵活,可以考虑利用多种能源,比如燃气、蒸汽、低压热水等,也可以利用可用的公用设施和废热。系统运转时是干燥的,就能降低因潮湿条件引起的细菌滋生和维护可能性,进而延长设备的使用寿命。而且,这种湿度控制方法可以达到-70°C露点(对于某些敏感原料药)。

结束语

凭借60多年在制药行业和其他领域的生产经验,蒙特可以提供干燥除湿解决方案以及相关专业知识和支持,确保您的生产符合GMP规范。我们能够提供可扩展系统,可以应用到研发、试点工厂和正式量产的生产区中,确保您从生产测试和试验直到满负荷生产过程中对空气参数进行控制,所投入的时间和工作能得到充分利用。

蒙特集团公司简介

瑞典蒙特集团(Munters)是生产空气处理机组设备和气候环境控制系统的品牌厂家,可为农业、工业、商业和实验室实现温湿度控制、通风换气、超低排放和环境监控,适用畜牧养殖、温室种植、食品饮料、制药工程、建筑厂房和数据中心等行业。特色空调系统有:工业转轮除湿机、湿帘风机和降温水帘等工业空气加湿器、数据中心机房冷却系统、VOCs沸石浓缩转轮系统和烟气除雾器。

蒙特集团在瑞典的斯德哥尔摩纳斯达克证券交易所上市,事业部分为空气处理、农业、数据中心和除雾,全球员工3900名,遍布30多个国家地区。1970年代进入中国市场,1995年独资成立蒙特空气处理设备(北京)有限公司,现在北京、上海、广州、武汉、江阴、东莞、香港设有工厂或机构。

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